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mRNA疫苗質量控制知多少

自新冠疫情爆發(fā)以來,疫苗研發(fā)一直是醫(yī)藥界最為關心的話題,其中mRNA疫苗因其研發(fā)和生產速度快更是被寄予厚望。mRNA疫苗是將外源目的基因序列通過轉錄、合成等工藝制備的mRNA通過特定的遞送系統(tǒng)導入機體細胞并表達目的蛋白、刺激機體產生特異性免疫學反應,從而使機體獲得免疫保護的一種核酸制劑。

 

mRNA疫苗進入體內如何發(fā)揮作用

通常情況下,mRNA疫苗通過胞吞作用以內含體的形式進入細胞質內,為了保證mRNA在翻譯前保持完整,mRNA需要內含體與溶酶體結合前打破內含體包膜并逃離,釋放出來的mRNA分子在細胞質里游動,直至游到核糖體,并在此翻譯成肽鏈,最終折疊成蛋白質,這個外源蛋白稱為抗原蛋白,它能刺激免疫系統(tǒng),誘導針對該抗原的免疫反應,從而達到預防相關疾病的效果。

    抗原蛋白在蛋白酶體分解成較小的抗原片段,片段通過主要組織相容性復合體(MHC)類分子在細胞表面展示給細胞毒性T細胞(就是CD8+T細胞)。活化的細胞毒性T細胞通過分泌細胞分子,如穿孔素、顆粒酶等殺死感染細胞。此外,分泌的抗原可被細胞攝取,并通過MHC II類蛋白在細胞表面呈遞給輔助性T細胞(就是CD4+T細胞)輔助性T細胞通過刺激B細胞產生抗體,并通過炎性細胞因子激活吞噬細胞如巨噬細胞,實現(xiàn)病原體的清除,詳見下圖。


圖片來源于網絡

mRNA疫苗工業(yè)生產流程

生產階段

細節(jié)描述

相關雜質

DNA原液的制備

構建含目的基因的載體、質粒擴增以及DNA的線性化;也可通過PCR擴增工藝獲取

宿主菌DNA、宿主菌RNA、宿主蛋白殘留、質粒DNA、DNA聚合酶內切酶

mRNA原液的制備

以線性DNA為模板,利用體外轉錄技術(IVT)制備mRNA,

此階段制備的mRNA,包含5'端加帽結構(Cap)和3'polyA加尾結構

1產品相關雜質mRNA功能的截短序列(可能來源于轉錄不完全或mRNA的降解/斷裂)、可能導致非特異性免疫反應的雙鏈mRNA序列、加帽不完全的mRNA、去磷酸不完全的mRNA、修飾過度的mRNA、雙鏈RNA、RNA、殘留模板DNA;

2工藝相關雜質帽子相關雜質、殘留蛋白酶、RNA聚合酶、有機溶劑、金屬離子殘留殘留酶底物內毒素。

mRNA制劑生產

采用不同技術將mRNA與納米遞送材料通過自組裝形成納米粒子,經濃縮、純化以及無菌過濾后進行灌裝。LNP是mRNA疫苗遞送的最佳選擇之一

1)正電荷材料相關雜質,包括材料合成產生的雜質以及mRNA復合過程中可能產生的雜質;

2)不飽和脂質的氧化及相關降解產物;

3)納米顆粒聚集產生的顆粒物;

4)未組裝的脂質分子、陽離子物質;未包封的mRNA;在制劑及貯存過程中可能降解或失活的mRNA等。

 

mRNA疫苗質量保證體系


對mRNA序列進行設計和優(yōu)化,是為了提高mRNA翻譯效率、降低先天免疫原性增加穩(wěn)定性,包括ORF區(qū)密碼子、GC含量優(yōu)化、修飾和序列改構;帽子結構、轉錄啟動子、5UTR和3UTR、Poly(A)長度設計對所用核苷三磷酸(NTP)類型(如將尿嘧啶修飾改成1-甲基-假尿苷(1mΨ))及其修飾信息等進行設計。這些工藝環(huán)節(jié)不可避免的會產生殘留引入雜質。mRNA疫苗產品的雜質類型大致可分為mRNA相關雜質、DNA殘留、蛋白質殘留、遞送物質相關雜質、顆粒相關雜質及生產工藝相關雜質等。對主要雜質進行監(jiān)測與分析,至關重要的。


圖片來源于網絡

 

鑒于目前mRNA疫苗技術還不夠成熟,新型冠狀病毒預防用mRNA疫苗藥學研究技術指導原則(試行)中,建議考慮質控項目mRNA鑒別、mRNA序列長度、序列完整性及準確性、mRNA理化特性(如pH、外觀等)、mRNA含量、加帽率、純度、產品相關雜質(如不完整mRNA、雙鏈RNA等)、工藝相關雜質(如殘留蛋白酶、DNA模板殘留、有機溶劑、金屬離子殘留等)、無菌、內毒素等。

 

西美杰作為專業(yè)服務中國生命科學領域16年的供應商,以專業(yè)和優(yōu)質的服務贏得了眾多客戶的支持和信賴!目前已成為多家世界知名跨國企業(yè)中國區(qū)研發(fā)和生產基地、制藥企業(yè)與診斷企業(yè)以及各大高校與科研院所官方采購平臺的指定供應商。其中西美杰代理的SCICONS品牌生產的雙鏈RNA (dsRNA) ELISA試劑盒備受mRNA疫苗生產企業(yè)青睞,廣泛用于mRNA疫苗產品的質量控制環(huán)節(jié),與此同時,SCICONS品牌產品還可用于植物學研究、病毒及微生物研究等細分域,為了方便查找,小編匯總了SCICONS品牌產品列表,更多產品信息歡迎致電西美杰全國客服熱線400-050-4006或登錄官網www.tjmxbz.cn查詢和了解。

SCICONS產品信息

品牌

貨號

英文品名

中文品名

規(guī)格

SCICONS

10010200

Mouse anti double-stranded RNA (J2)

小鼠抗雙鏈RNA單克隆抗體 (J2)

200g

SCICONS

10010500

Mouse anti double-stranded RNA (J2)

小鼠抗雙鏈RNA單克隆抗體 (J2)

500g

SCICONS

10040200

Mouse anti double-stranded RNA (J5)

小鼠抗雙鏈RNA單克隆抗體 (J5)

200g

SCICONS

10040500

Mouse anti double-stranded RNA (J5)

小鼠抗雙鏈RNA單克隆抗體 (J5)

500g

SCICONS

10020200

Mouse anti double-stranded RNA (K1)

小鼠抗雙鏈RNA單克隆抗體 (K1)

200g

SCICONS

10020500

Mouse anti double-stranded RNA (K1)

小鼠抗雙鏈RNA單克隆抗體 (K1)

500g

SCICONS

10050100

Mouse anti double-stranded RNA (J2, J5 and K1) Comparison Kit

小鼠抗雙鏈RNA單克隆抗體(J2,J5 and K1)組合試劑

3 x 100 μg

SCICONS

10613002

Double-stranded RNA (dsRNA) ELISA kit (J2 based)

雙鏈RNA (dsRNA) ELISA試劑盒(J2)

Kit

SCICONS

10623002

Double-stranded RNA (dsRNA) ELISA kit (K1 based)

雙鏈RNA (dsRNA) ELISA試劑盒(K1)

Kit

SCICONS

10623005

Double-stranded RNA (dsRNA) ELISA kit (K1 based)

雙鏈RNA (dsRNA) ELISA試劑盒(K1)

Kit

SCICONS

10613005

Double-stranded RNA (dsRNA) ELISA kit (J2 based)

雙鏈RNA (dsRNA) ELISA試劑盒(J2)

Kit

SCICONS

10030010

Mouse anti double-stranded RNA (K2)

小鼠抗雙鏈RNA單克隆抗體 (K2)(干冰運輸)

10ml

SCICONS

10030005

Mouse anti double-stranded RNA (K2)

小鼠抗雙鏈RNA單克隆抗體 (K2)(干冰運輸)

5ml



 

SCICONS總部位于匈牙利的錫茲拉庫(Szirák),是一家提供與雙鏈RNA分子雜交的小鼠單克隆抗體的廠家,SCICONS1990年就開始利用雜交瘤細胞系生產抗雙鏈RNAanti-dsRNA)的單克隆抗體,客戶遍布世界很多國家和地區(qū),在美國有超過一半的州都在使用SCICONS的單克隆抗體,客戶包括眾多研究機構的學者,發(fā)表的文章超過200多篇。SCICONS2021413日被Nordic-MUbio BV收購。

 

參考文獻:

  1. 新型冠狀病毒預防用mRNA疫苗藥學研究技術指導原則(試行)
  2. Sch?nborn, J., Oberstrass, J., Breyel, E., Tittgen, J., Schumacher, J. and Lukacs, N. (1991) Monoclonal antibodies to double-stranded RNA as probes of RNA structure in crude nucleic acid extracts. Nucleic Acids Res.19, 2993-3000
  3. K. Karikó, H. Muramatsu, J. Ludwig, D. Weissman, Generating the optimal mRNA for therapy: HPLC purification eliminates immune activation and improves translation of nucleoside-modified, protein-encoding mRNA, Nucleic Acids Research (2011) 39(21); e142, https://doi.org/10.1093/nar/gkr695.
  4. Lukacs, N. (1997) Detection of sense:antisense duplexes by structurespecific anti-RNA antibodies. In: Antisense Technology. A Practical Approach, C. Lichtenstein and W. Nellen (eds), pp. 281-295. IRL Press, Oxford.
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